Dominic Fritz a intrat în viața politică din România în plin context al protestelor anti-corupție din perioada 2017–2019, când s-a alăturat Uniunii Salvați România (USR). A renunțat la cariera din Germania și s-a mutat din Berlin la Timișoara în 2019, orașul său de suflet, pentru a candida la funcția de primar. Candidatura sa a fost susținută de USR și de Forumul Democrat al Germanilor din România (FDGR/DFDR).
A câștigat alegerile locale din 27 septembrie 2020 cu 53,25% din voturi și a devenit primarul Timișoarei. În 2021 a fost ales președinte al filialei județene USR Timiș, poziție reconfirmată la alegerile interne din 2023.
Ca lider local, a adus o viziune orientată spre modernizare și deschidere, și a format una dintre cele mai solide organizații USR din țară. A încurajat colaborarea și implicarea civică, a menținut o legătură strânsă cu tinerii, a crescut o nouă generație de lideri oferindu-le spațiu să se afirme și să contribuie.
Deși USR nu a deținut majoritatea în Consiliul Local, Fritz a demonstrat reale abilități de negociere, reușind să adopte toate proiectele esențiale pentru Timișoara cu largi majorități, și nu de puține ori chiar cu unanimitate. Sub conducerea sa, s-a construit o amplă alianță a forțelor de dreapta pentru alegerile locale din 2024 (Alianța Timișoara Unită), consolidând astfel poziția reformistă și pro-europeană a orașului.
Rezultatele alegerilor locale din 2024, când câștigă detașat un al doilea mandat de primar al Timișoarei, au întărit poziția sa politică. A fost ales vicepreședinte al partidului la nivel național, obținând cel mai mare număr de voturi dintre toți candidații.
În campania electorală pentru alegerile prezidențiale din 2025, a luat decizia dificilă, dar necesară de a susține candidatura independentului pro-european Nicușor Dan, în detrimentului candidatului propriu USR. Nicușor Dan a ajuns în turul doi și apoi a câștigat alegerile, iar azi Dominic Fritz și USR sunt brațul parlamentar pentru a împinge agenda președintelui.
Pe 13 iunie 2025, Dominic Fritz a fost ales din primul tur președintele USR, cu peste 67% din voturi.
